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| 雜質研究及控制是藥品質量控制的核心 | |||
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雜質研究及控制是藥品質量控制的核心在多肽藥物雜質研究方面，國外已步入雜質譜控制研究階段，對已知雜質分別制訂了限度，并列出了已知雜質的名稱及結構式；而我國還停留在雜質控制研究階段，通常僅采用面積歸一化法或自身對照法進行有關物質檢查，基本未規定過相關肽的相對保留時間及限度范圍。為了人民用藥安全有效，需要多肽藥物生產企業提高服務意識，從生產工藝出發，結合現代分析手段，在雜質控制方面加大投入力度，提高產品的質量控制水平及產品的質量。
書籍《多肽藥物研究與開發》是國內第一部以系統介紹多肽藥物研發為主要內容的專業書籍。第一、二章簡要介紹了多肽基礎知識、多肽藥物研究及開發趨勢；第三、四章介紹了多肽藥物原料藥、制劑（尤其是非注射給藥途徑制劑）研究與開發的基礎理論與技術；第五章 簡要闡述了多肽藥物臨床前研究與評價的一般常識和主要特點。《多肽藥物研究與開發》重點內容為第六、七章，全面系統介紹了國內外已上市和進入臨床試驗階段的多肽藥物的最新信息和現狀，包括其國內外知識產權信息，資料系統豐富，全面反映了國內外多肽藥物研發的最新進展。該書主要為藥物研究院（所）及生物醫藥研發單位（企業）從事立項、研究、開發和管理的工作人員提供多肽藥物研發的相關知識，也適用于關注多肽基礎和應用研究領域的高校教師、研究生等人員閱讀參考。
由于合成多肽中有關物質的復雜性，且某一特定研究方法總會存在一定的局限性，因此對于合成多肽藥物、尤其是新合成多肽的有關物質研究而言，通常需同時結合使用不同原理的方法進行有關物質研究。一般認為，對合成多肽雜質認知的程度與研究中使用的獨立技術的數量成正比。常見的合成多肽的有關物質研究方法包括基于各種不同原理的高效液相色譜法（如反相HPLC法、離子交換HPLC法、分子排阻HPLC法）、毛細管電泳、聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）以及激光散射等。其中，反相HPLC法基于疏水性的分離機制，離子交換HPLC法依據多肽分子所帶電荷的差異，毛細管電泳的分離基礎是荷質比。分子排阻HPLC法的分辨能力雖然較反相HPLC法低，但相對于其他HPLC方法而言較適用于聚合物的檢查。此外，激光散射法是目前測定多肽中聚合物的有效方法。
我國盡管目前合成多肽的純化工藝已經有了很大進步，但工藝雜質仍是合成多肽有關物質的重要來源，這主要是由于合成多肽的一些工藝雜質（如缺失肽、斷裂肽、氧化肽、二硫鍵交換的產物等）與藥物本身的性質可能非常近似，從而給純化造成了一定的難度。而且，不同的多肽合成方法也在很大程度上決定了終產品中雜質的性質，例如液相合成和固相合成所引入的工藝雜質就會明顯不同，固相合成中Boc合成法與Fmoc合成法所產生的雜質也會有所差異，甚至不同的保護/脫保護策略都會帶來不同的工藝雜質。因此，在進行合成多肽的有關物質研究時，研究者必須結合自身的工藝特點對可能由此引入的雜質有充分認識，從而才能夠建立有針對性的有關物質研究方法。同時，這也意味著，對于仿制產品而言不能盲目照搬國家標準、已上市產品的有關物質檢查方法，必須充分考慮到產品本身的工藝特點。
降解產物及聚合物 多肽的化學穩定性和物理穩定性一般較差，因此降解產物、聚合物等是合成多肽有關物質研究的主要對象之一。影響合成多肽穩定性的因素包括脫酰胺、氧化、水解、二硫鍵錯配、消旋、β-消除、聚集等，研究顯示合成多肽中最常見的降解產物是脫酰胺產物、氧化產物、水解產物。在組成多肽的各種氨基酸中，天冬酰胺、谷胺酰胺易于發生脫酰胺反應（尤其是在pH值升高和高溫條件下）；甲硫氨酸、半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、酪氨酸最易氧化，對光照也較為敏感；天冬氨酸參與形成的肽鏈較易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵。由于一個多肽分子中通常會含有多種不穩定性的氨基酸殘基或肽鍵，因此合成多肽可能的降解機制和降解產物較為復雜。而多肽的聚集主要是由于疏水作用引發的，盡管目前還很難準確預測哪些多肽易發生聚集，但至少對于一些中長肽而言需對可能存在聚合物進行研究。
綜上，由于結構、合成工藝和穩定性方面的特殊性，合成多肽中可能存在著大量性質各不相同的工藝雜質、降解產物、聚合物，這就給合成多肽藥物的有關物質研究帶來了很大的挑戰。除了合成多肽中雜質不易定性、定量外，由于合成多肽中有些雜質的性質與終產品非常接近，有些雜質的性質又相差較大，建立適宜的方法充分檢出這些雜質是合成多肽藥物有關物質研究中的最大困難。
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