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| 現在我國企業研發中的幾種PEG-rhGH介紹 | |||
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現在rhGH的國外生產廠家有6家，全球年銷售額超過27億美元，說明其巨大的市場與需求量[7]。改構后的PEG-rhGH更可以極大地提高患者的依從性，改善其生活質量。因此，各生產廠家應持續深入地對PEG-rhGH進行藥學研究，努力提高產品質量，使其成為安全、有效、質量可控的產品，從而能夠早日服務于患者。
現在我國企業研發中的幾種PEG-rhGH，PEG的修飾均發生在賴氨酸側鏈的ε氨基和N端a氨基上，尚無定位在巰基的修飾。PEG修飾的位點異構體同時也成為了電荷異構體，因此可以采用離子交換色譜進行分離。發生修飾后的rhGH，其等電點將向酸性端偏移，試驗中也發現，陽離子交換樹脂的分離效果要好于陰離子交換樹脂。但是，由于PEG-rhGH有較多的位點異構體，在離子交換色譜柱上實現所有位點異構體的完全分離，難度極大。建立該方法時，首先應保證主要修飾成分與次要修飾成分的有效分離，再通過優化方法，盡量分開次要修飾成分。在保證方法可靠的基礎上，也可適當降低對次要修飾成分之間分離度的要求。本文由對照品網整理提供
經過離子交換分離到的各位點異構體，應進一步濃縮，重新定量后進行酶切肽圖分析。將該肽圖譜與未修飾的rhGH的肽圖比較，PEG肽圖譜中缺失肽段中的賴氨酸即為PEG的修飾位點。也可進一步分離、收集位點異構體肽圖中的PEG修飾肽段，通過N端測序，找到修飾位點。
該方法不僅可對PEG的位點異構體進行控制，還可對PEG-rhGH的電荷異構體進行控制。如產品在效期內存放時因脫氨等作用而產生的有關物質，也有可能引起峰形及相對峰面積的變化。因此，在穩定性考察時，很有必要引入此方法。
PEG-rhGH雖然是建立在rhGH上的以延長體內作用時間為目的的研發產品，但是由于PEG的引入，使得改構后蛋白質在理化性質、體內體外活性上的復雜程度，都遠遠超出rhGH。對PEG-rhGH的質量控制，應以結構確證為重點，特別需要準確說明PEG的主要修飾位點是哪幾個氨基酸。必要時還應進行PEG對rhGH在高級空間結構上的影響研究，并分離主要的、次要的位點異構體進行深入的體內外活性研究。
由于rhGH的構效關系已非常明確，且其體內活性實驗難度較大，在各國藥典中均已采用理化含量測定代替生物學活性的效價測定方法。但是，PEG-rhGH的位點異構體繁多，結構確證難度較大，各異構體的活性、毒性研究可供參考的資料也極少。因此對于PEG-rhGH的效價測定，不能盲目地以理化蛋白測定方法直接替代。該制劑質控研究的另一個努力方向，應該是建立準確、便捷、經濟的體外活性測定方法，與理化測定法聯合應用，共同對PEG-rhGH的效價進行控制。本文由對照品網整理提供如涉及文章版權問題請聯系作者刪除，文章轉載請注明地址：www.koudaiping.cn
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